Lo sviluppo di un nuovo farmaco in ambito oncologico richiede la dimostrazione di una superiorità, in termini di sopravvivenza globale (OS) o sopravvivenza libera da malattia (PFS), del nuovo regime terapeutico rispetto allo standard di cura finora utilizzato. [1] Negli ultimi anni si è assistito da un lato al moltiplicarsi dei regimi terapeutici che condividono la medesima indicazione terapeutica e, parallelamente, ad un allungamento dei tempi di follow-up negli studi clinici in quanto una proporzione di pazienti sono lungo sopravviventi.  Tutto ciò rafforza l’esigenza di eseguire un confronto di efficacia tra i nuovi trattamenti, ancora in fase di sviluppo, e lo standard di cura allo scopo di valutare precocemente se, e in quale misura, il nuovo farmaco si dimostri più efficace rispetto ai precedenti.

Dal punto di vista operativo, si può ottenere questo obiettivo attraverso tecniche metanalitiche, che però sono gravate da un lato da una notevole complessità di applicazione, e dall’altro da un’espressione del risultato in termini di hazard ratio (HR) la cui corretta interpretazione è, parimenti, complessa. In aggiunta, le analisi basate sull’HR non sono applicabili agli studi in aperto e non tengono conto della possibile variabilità del rischio in funzione del tempo e/o della lunghezza del follow-up. Quest’ultimo elemento rappresenta però un elemento decisivo nel confronto tra regimi di immunoterapia laddove una percentuale significativa di pazienti sono lungo-sopravviventi.

L’intelligenza artificiale (Artificial Intelligence, AI nella dizione anglosassone) si sta rapidamente diffondendo nel mondo sanitario. Tecnologie basate sull’AI controllano già oggi le grandi apparecchiature di diagnostica per immagini e sono in grado di aiutare il medico nell’identificazione di patologie, riducendo al minimo gli errori e migliorando non solo la diagnosi, ma anche la prognosi, supportandone la decisione terapeutica. [2]
Per ovviare alle criticità delle tecniche metanalitiche, da Giugno 2021, è liberamente fruibile sul web un metodo basato proprio sull’intelligenza artificiale: il metodo IPDfromKM (reconstruct Individual Patient Data from published Kaplan-Meier survival curves), talora denominato con il termine “metodo Shiny”. [3] Il metodo IPDfromKM permette l’analisi delle singole curve di sopravvivenza generate all’interno di un trial clinico e la ricostruzione delle casistiche originali dei pazienti inclusi nello studio (patient reconstructed data).

Questa procedura risulta particolarmente importante quando si vogliono eseguire dei confronti indiretti dei dati di sopravvivenza pubblicati in studi clinici diversi in quanto, sia a causa sia della riservatezza dei dati clinici che della legittima proprietà dei dati stessi da parte degli sperimentatori, spesso gli Individual Patient Data (IPD) non sono pubblicamente disponibili.  

È evidente che, quando disponibili, gli studi clinici randomizzati di confronto diretto fra l’efficacia di terapie diverse per la medesima indicazione clinica forniscano la migliore qualità delle evidenze. Tuttavia, se mancanti, il confronto indiretto rappresenta una valida alternativa oramai largamente riconosciuta dalla comunità scientifica. [4-6]

Disporre del dato grezzo per ogni singolo paziente (IPD) incluso negli studi amplifica le potenzialità delle analisi di confronto indiretto e permette di unire casistiche provenienti da studi diversi in un unico grafico di Kaplan Meier, di facile interpretazione, ed effettuare i confronti di efficacia applicando le tradizionali tecniche statistiche utilizzate nei trial.

Se da un lato quindi la selezione degli studi da includere diventa il punto più critico dell’analisi, dall’altro l’esecuzione della metodica è molto veloce e i risultati di facile comprensione, rendendo vantaggioso l’utilizzo del metodo IPDfromKM.

Il metodo IPDfromKM non è comunque esente da alcune limitazioni. Ad esempio, va tenuto presente che questo tipo di confronti, che ha per definizione un disegno retrospettivo, non tiene conto del contributo di inevitabili differenze intrinseche nelle coorti di pazienti trattate nei diversi studi.

In conclusione, le potenzialità del metodo IPDfromKm sono molteplici e andranno valutate con gli opportuni approfondimenti da eseguire assieme ai principali stakeholder. Per esempio, il metodo potrebbe essere utilizzato per analisi costo-efficacia [4] ma anche per approfondire le analisi di sopravvivenza ricostruendo i dati dei pazienti censorizzati o di sottogruppi non presenti nell’analisi originale dello studio.

Un dato di fatto è che, grazie alla velocità e alla pubblica accessibilità, il metodo permette di aprire le porte delle analisi evidence-based anche a figure nuove e non solo a un ristretto numero di “massimi esperti”.

Bibliografia

1. Ribas A, Hersey P, Middleton MR, et al. New challenges in endpoints for drug development in advanced melanoma. Clin Cancer Res. 2012;18(2):336-341.
2. Yu KH, Beam AL, Kohane IS. Artificial intelligence in healthcare. Nat Biomed Eng. 2018;2(10):719-731.
3. Liu N, Zhou Y, Lee JJ. IPDfromKM: reconstruct individual patient data from published Kaplan-Meier survival curves. BMC Med Res Methodol. 2021;21(1):111.
4. ESTAR. [Internet]. 2022 Jan. [updated 2022 Jan; cited 2022 Apr 24] Available from: https://www.estar.toscana.it/wp-content/uploads/2022/02/e3m44-gennaio-2022.pdf
5. Messori A, Baldo P, Cancanelli L, Chiumente M, Damuzzo V, Di Spazio L, et al. Newly introduced anti-cancer drugs: description of an original evidence-based approach that indirectly compares multiple treatments sharing the same clinical indication and published in different studies (preprint). Open Science Framework, url https://osf.io/u6bt2/ (access 24 February 2022).
6. Messori A. Synthetizing published evidence on survival by reconstruction of patient-level data and generation of a multi-trial Kaplan-Meier curve. Cureus 2021;13(11):e19422, url https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P MC8578838/