EPARINA PER COVID-19: ADEGUATA PROFILASSI ANTITROMBOTICA O C’È QUALCOSA IN PIÙ?
di Vera Damuzzo, Daniele Mengato e Riccardo Bertin
La ricerca di cure efficaci contro COVID-19 propone ogni giorno nuove molecole che appaiono efficaci per la cura dell’infezione. Il grande numero di proposte terapeutiche nasce dal fatto che i meccanismi patogenetici e la risposta immunitaria che il nostro corpo riesce ad opporre all’invasione virale sono ancora poco noti.
Nella speranza di poter ostacolare la crescita del virus c’è chi pensa si debba agire con farmaci che ne impediscano la replicazione – come gli antivirali – e chi invece pensa sia più opportuno agire sul nostro sistema immunitario, impedendone una eccessiva attivazione che sembra essere responsabile del complicarsi della condizione clinica dei pazienti più gravi.
In questo orizzonte c’è poi chi preferisce agire con armi “ad ampio spettro” come gli antivirali clorochina e idrossiclorochina e chi invece preferisce una terapia mirata come l’impiego, per ora in via sperimentale, di anticorpi monoclonali contro i fattori di infiammazione (tocilizumab, canakinumab).
In questi giorni l’Ospedale di Castel San Giovanni (Piacenza) ha sperimentato l’uso di eparina (un anticoagulante) in 150 pazienti con polmonite interstiziale da COVID-19. L’eparina, che è una sostanza che anche il nostro corpo è in grado di produrre, agirebbe sia come antinfiammatorio, prevenendo quindi l’eccessiva risposta immunitaria, sia come misura di prevenzione di una delle più diffuse e pericolose complicanze di questa infezione: la trombosi diffusa [1].
Il farmaco è stato quindi utilizzato secondo indicazione per la profilassi del tromboembolismo nel paziente critico, ma sono al vaglio dei medici anche le possibili ricadute positive che questo trattamento potrebbe avere sulla capacità di far guarire i pazienti.
Eparina come trattamento contro COVID-19: cosa c’è di vero?
La possibilità da parte della famiglia dei coronavirus di utilizzare il sito di legame dell’eparansolfato come recettore “aspecifico” per entrare nella cellula dell’ospite è stata dimostrata in modelli di infezione animale in cui l’uso di eparina ha ostacolato il diffondersi dell’infezione in cellule coltivate in vitro [2].
Solo un recentissimo studio in vitro sembra indicare un ruolo protettivo di eparina nei confronti dell’infezione da SARS-CoV-2 nell’uomo [3]. Tuttavia, lo studio è ancora in fase di valutazione peer-review e si attendono risultati più solidi.
A prescindere quindi dal meccanismo molecolare, il potenziale antinfiammatorio dell’eparina è conosciuto già da molti anni ma, anche in questo ambito, manca un preciso place in therapy poiché la sostanza agisce con un effetto pleiotropico nella complessa rete che associa processi infiammatori, trombogenetici e di proliferazione cellulare [4].
Ciò nonostante, il possibile ruolo della profilassi eparinica nel paziente COVID è stato valutato in maniera retrospettiva da due piccoli studi durante l’epidemia di COVID-19 in Cina.
Nel primo, un gruppo di ricercatori ha comparato la mortalità a 28 giorni in 449 pazienti ricoverati con un quadro clinico severo di polmonite da Covid-19 presso un ospedale universitario di Wuhan [5]; 99/449 pazienti hanno ricevuto eparina (sia a basso peso molecolare, o EBPM, che eparina non frazionata) come da protocollo interno di profilassi antitrombotica. La mortalità a 28 giorni dei pazienti che ricevevano la profilassi antitrombotica è stata significativamente inferiore ai non trattati solo nel gruppo di pazienti che presentava un livello di D-dimero molto elevato, erano cioè pazienti con elevatissimo rischio tromboembolico.
Nel secondo studio, ancora under review, si osserva una riduzione dei livelli di interleukina-6 e un aumento della conta linfocitaria in una coorte di soli 21 pazienti COVID trattati con eparina a basso peso molecolare rispetto ad un braccio di controllo non trattato di egual numero [6].
In sintesi, quindi, se da una parte il potenziale effetto antinfiammatorio ad ampio spettro rende l’ipotesi terapeutica appetibile, dall’altra non è finora supportato da evidenze scientifiche adeguate.
Sarebbe quindi auspicabile, in analogia a quanto già disposto per altre terapie sperimentali, che protocolli di studio con disegno osservazionale prospettico vengano promossi dalle Istituzioni o da Società Scientifiche al fine di raccogliere un numero minimo e standardizzato di parametri che rispecchino lo status immunologico del paziente con Coronavirus. Questo permetterebbe di effettuare un monitoraggio immunologico su larga scala e poter poi, eventualmente, condurre delle analisi di correlazione tra il protocollo terapeutico applicato e la risposta immunitaria.
La posizione delle Istituzioni
L’Agenzia Italiana del Farmaco ha preparato una scheda informativa sull’uso della EBPM nel trattamento dei pazienti COVID. AIFA ritiene che l’utilizzo delle EBPM possa essere considerato solo nei casi più gravi di COVID-19 (definiti nello studio per la presenza di almeno una delle seguenti caratteristiche: FR >30 respiri/min; SpO2 <93% a riposo; PaO2/FiO2 <300 mmHg) in pazienti che presentano livelli di D-dimero molto superiori alla norma (4-6 volte) e/o un punteggio dello score SIC > 4 e solo dopo un’attenta valutazione caso per caso [7].
Poiché tale indicazione si basa su evidenze molto preliminari (e con importanti incertezze anche in merito alla sicurezza) AIFA sottolinea l’urgente necessità di studi randomizzati che ne valutino efficacia clinica e sicurezza. Al momento uno studio sull’efficacia e tollerabilità di enoxaparina sodica in 300 pazienti COVID è stato promoso da Techdow Pharma e coordinato da Pierluigi Viale, ordinario di malattie infettive dell’Università di Bologna e direttore dell’Unità operativa malattie infettive del Policlinico Sant’Orsola-Malpighi [8].
Per l’utilizzo invece a scopo e dosi profilattiche nei pazienti NON chirurgici affetti da una patologia acuta con mobilità ridotta ad aumentato rischio di tromboembolismo venoso, AIFA rimanda alle raccomandazioni già presenti nelle schede tecniche delle varie EBPM/fondaparinux.
Raccomandazioni per una corretta profilassi antitrombotica in pazienti con infezione da Coronavirus
Di seguito riportiamo le raccomandazioni espresse dalle maggiori Società Scientifiche in ambito medico per la gestione della profilassi antitrombotica nel paziente critico con infezione da coronavirus che richiede l’ospedalizzazione.
La profilassi del tromboembolismo venoso con EBPM va prevista per tutti i pazienti allettati con infezione acuta delle vie respiratorie, in accordo con la raccomandazione contenuta nel documento dell’OMS “Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (2019-nCoV) infection is suspected Interim guidance” [9]. La profilassi è da riservare ai pazienti critici ospedalizzati e non è rivolta al paziente curato a domicilio e che non necessitava di terapia anticoagulante prima di contrarre l’infezione. Fanno eccezione i pazienti in trattamento con anticoagulanti orali che necessitano una terapia antivirale a domicilio.
Il Prof. Paolo Prandoni, in un forum della Società Italiana per lo Studio dell’Emostasi e della Trombosi, consiglia per un’adeguata profilassi l’uso di enoxaparina 4000UI/die o, fondaparinux 2,5mg/die (riducibili a 1,5mg/die nell’insufficienza renale) [10]. Il Professore richiama anche l’attenzione sul fatto che fondaparinux ha un potenziale di inibizione del fattore Xa simile agli anticoagulanti orali, scevro però del loro potenziale di interazione con gli antivirali, e offre una copertura profilattica di durata superiore rispetto all’enoxaparina (circa il doppio). Sulla base di queste differenze farmacocinetiche, il British Columbia Centre for Disease Control consiglia l’uso di due somministrazioni die di enoxaparina [11] (posologia che però non è registrata in Italia per la profilassi).
Infine, l’American Society of Hematology ricorda che l’uso di anticoagulanti orali ad azione diretta (NAO) non è indicato nel paziente con infezione da coronavirus che richiede l’utilizzo di antivirali a causa dell’importante profilo di interazione tra queste due classi di farmaci [12]. In particolare, lopinavir/ritonavir aumentano la concentrazione plasmatica di apixaban e rivaroxaban e diminuiscono la bioattivazione di clopidogrel e prasugrel. Una lista delle possibili interazioni tra farmaci utilizzati per COVID e altre terapie è disponibile al link https://www.covid19-druginteractions.org/ o nelle schede informative sui farmaci utilizzati per emergenza COVID-19 e relative modalità di prescrizione messe a disposizione da AIFA [13].
- https://www.corriere.it/salute/malattie_infettive/20_aprile_02/eparina-covid-19-primi-riscontri-positivi-all-ospedale-piacenza-b5b52f02-7502-11ea-b9c4-182209d6cca4.shtml
- Cornelis A. et al. Murine Coronavirus with an Extended Host Range Uses Heparan Sulfate as an Entry Receptor, J Virol. 2005 Nov; 79(22): 14451–14456, doi: 10.1128/JVI.79.22.14451-14456.2005
- Mycroft-West C et al. The 2019 coronavirus (SARS-CoV-2) surface protein (Spike) S1 Receptor Binding Domain undergoes conformational change upon heparin binding, https://doi.org/10.1101/2020.02.29.971093
- Mousavi S et al. Anti-Inflammatory Effects of Heparin and Its Derivatives: A Systematic Review, Adv Pharmacol Sci. 2015; 2015: 507151., doi: 10.1155/2015/507151
- Tang N et al., Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy, J Thromb Haemost. 2020 Mar 27. doi: 10.1111/jth.14817.
- Shi C et al., The potential of low molecular weight heparin to mitigate cytokine storm in severe covid-19 patients: a retrospective clinical study. medRxiv doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.28.20046144
- https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1123276/Eparine_Basso_Peso_Molecolare_11.04.2020.pdf/e30686fb-3f5e-32c9-7c5c-951cc40872f7
- https://www.aboutpharma.com/blog/2020/04/14/covid-19-aifa-autorizza-uno-studio-con-lenoxaparina-in-14-centri-italiani/
- WHO: Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (2019-nCoV) infection is suspected Interim guidance 28 January 2020 https://apps.who.int/iris/handle/10665/330893
- https://www.siset.org/forum/viewtopic.php?p=15
- http://www.bccdc.ca/Health-Professionals-Site/Documents/Guidelines_Unproven_Therapies_COVID-19.pdf
- https://www.hematology.org/covid-19/covid-19-and-vte-anticoagulation
- https://www.aifa.gov.it/fr/-/schede-informative-sui-farmaci-utilizzati-per-emergenza-covid-19-e-relative-modalita-di-prescrizione.